调强放疗在头颈部鳞癌具有剂量学、局部控制 率和远期放疗相关的不良反应等方面的优势^[1]。由 于调强放疗的剂量梯度陡峭等物理学特性，可同 时对多个靶区给予不同的剂量水平的照射即实施 同步补量照射技术。与常规放疗相比，调强放疗 的总治疗时间、分次剂量和总剂量均有所不同^[1]。 目前在进行头颈部鳞癌调强放疗时，总治疗时间 多为6~7周、分次剂量为1.6~2.5 Gy，照射次数在 30~35次（多数为每天一次），总的照射物理剂 量为66~74 Gy^{[1, 2]}，在不同研究中剂量分割方案并 未完全统一。由于头颈部鳞癌具有相对一致的生 物学特性和治疗策略，调强放疗时剂量分割模式 大体上相对统一，多数肿瘤周围包括众多的早反 应和晚反应组织且对照射反应即生物效应也有所 不同。通过线性二次方程^{[3, 4]}可以计算肿瘤和各种 正常组织在不同剂量分割模式下的等效生物剂量 （biological equivalent dose,BED），明确头颈部鳞 癌调强放疗时的最佳剂量分割。本研究通过BED 计算公式从理论上计算头颈部鳞癌调强放疗时不 同分割方案中的肿瘤和正常组织的BED从而分析 其最佳分割模式和探讨治疗总时间延长对肿瘤及 正常组织BED的影响。 1 资料与方法 1.1 生物等效剂量相关参数的计算

1.1.1 BED计算公式

BED与照射所致的肿瘤细 胞对数杀伤成比例关系，作为测量照射的生物损 伤效应的指标。BED主要受到分次剂量的大小、 总的治疗时间（从首次放疗开始到末次放疗的时 间间隔）、反应细胞内在放疗敏感度的α值（α=放 射敏感度）和在特定时间内所有可修复的放射损 伤的β值（β=靶细胞的修复能力）的影响。BED的 计算公式为：

晚期并发症BED通过公式(1)计算， α/β=3 Gy（即Gy₃），对晚反应组织无需 考虑时间因素，对于头颈部鳞癌来说通常低于117 Gy₃^{[3, 4]}。 1.1.3 肿瘤BED和早反应组织BED

肿瘤组织和早反应组织如口腔黏膜的BED可通过公式(2) 进行 计算：

照射所致的杀伤对数级的 计算公式为：

通过上述公式计算肿瘤、早反应组织、晚反 应组织BED和肿瘤对数级杀伤数，比较在不同分 割模式下上述四项参数的大小，综合分析得出最 佳的分割模式。所有的比较均与常规放疗条件下 计算的参数相比，在常规放疗中，分次剂量为2 Gy，分割次数为35次，总剂量为70 Gy，总照射时 间为42天。在不同分割方式的调强放疗计划中分 别设定调强放疗的相同物理剂量和BED与常规放 疗，即分别改变分次剂量和分次数（总治疗时间 相应发生改变）分别计算上述不同参数。实际上 由于放疗的不良反应和患者的依从性等多方面原 因，可能存在治疗期间中断治疗的情况，我们假 设在常规分割模式下，仅改变延长总治疗时间并 比较治疗延长的时间对上述BED的影响。总之， 比较分别改变分次剂量、治疗总剂量和（或）总 治疗时间比较BED参数，从理论上分析比较不同 分割方法和延误治疗对BED的影响。 2 结果 2.1 目前较多的研究采用33次分割的优化

通常情况下，33次分割（每天一次）的治疗 总时间为44天，分次剂量从2.12 Gy提升到2.30 Gy 时，物理剂量相应从70.0 Gy提升到75.9 Gy，肿瘤 BED从69.6log₁₀提升到78.2log₁₀，早反应组织BED 从55.5log₁₀升高到64.1log₁₀，晚反应组织BED则从 119.4Gy₃升高到129.5Gy₃，肿瘤杀伤对数级从10.6 升高到11.9，见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 不同分割方法的BED和肿瘤杀伤对数级 Table 1 BED and tumor cell log kill in different dose-fractionation Notes: BED:biological equivalent dose

表 1 不同分割方法的BED和肿瘤杀伤对数级 Table 1 BED and tumor cell log kill in different dose-fractionation

保证在常规照射（70 Gy，35次，每次2 Gy， 总治疗时间46天）中肿瘤BED为84log₁₀下，在 IMRT治疗模式中如保证肿瘤BED为84log₁₀的前 提，照射次数由35次逐次减少至25次，分次照射 剂量则从2.0 Gy升高至2.66 Gy，总治疗时间同样从 46天递减到32天，相应的肿瘤照射剂量从67.5 Gy 提升到76.9 Gy，早反应组织BED从53.1 log₁₀升高 到64.4 log₁₀，晚反应组织BED从119.5Gy₃逐渐减低 至113.5Gy₃，肿瘤杀伤对数级从10.3升高到11.7， 见表 1。 2.4 延长总治疗时间对肿瘤BED的影响

在目前常用的33次分割中，总剂量为70 Gy 时，总治疗时间延长导致肿瘤BED降低，总治疗 时间每延长一天（1~7天）肿瘤BED降低0.8Gy₁₀， 与之相对应的是肿瘤BED丢失降低1.4%，见图 1； 肿瘤杀伤对数级从10.6逐渐降低到9.9,每延长一天 肿瘤杀伤对数级降低0.1。

图 1治疗总时间延长天数与肿瘤BED下降的关系 Figure 1The relationship of overall treatment delayed days and tumor BED loss

本研究的理论分析结果表明在头颈部鳞癌调 强放疗中，每次照射2.28 Gy~2.32 Gy共30次照 射，总治疗时间为39天，可保持与常规放疗相 当的物理剂量或总BED，肿瘤BED可达到72~74 log₁₀，肿瘤杀伤对数级达11.0~11.2，晚反应组 织BED低于119 Gy₃，但是早反应组织BED达 58.7~60.4 log₁₀。在不同剂量分割方案中如保持照 射剂量为70 Gy的分割方案或持照射BED为84 log₁₀ 方案，当分割次数为31~35时，尽管早晚反应BED 在可接受的范围内，由于肿瘤细胞杀伤对数级低 于11左右；而当分次数为25~29时，尽管可获得较 为满意的肿瘤细胞杀伤对数级，由于早反应组织 BED过高而不能接受。因此6周治疗（30次分割， 分次剂量为2.28~2.32 Gy，每天一次）相对来说 是比较好的方案，可以较好的平衡肿瘤控制和治 疗相关不良反应；进行头颈部IMRT时尽量不延长 总的照射时间，每延长一天肿瘤BED降低0.8 log₁₀ （即1.4%），肿瘤杀伤对数级也随之降低0.1。

Flower ^[3]综合分析了目前已发表的关于头颈 部鳞癌的分割方案，总体表明在比较成功的分割 方案中分次剂量为1.15~2.0 Gy，多采用常规分割 或超分割，照射剂量（BED）为67.2~81.6log₁₀， 总治疗时间为3 9 ~ 4 6 天[ 5 ]， 肿瘤杀伤对数级 为10.04~11.48，早反应和晚反应BED分别为 52.6~61.3 log₁₀和103~116.7 Gy₃。在总治疗时间 小于39天的分割方案中尽管肿瘤杀伤对数级大 于11（意味着1011个肿瘤细胞中存活的肿瘤细胞 不到1个），由于早反应BED大于61 log₁₀ 而不能 接受。Flower^[3]的分析结果显示对头颈部鳞癌来 说，能取得较好疗效的分割方案，其肿瘤杀伤对 数级均在11左右，但是超过11.2也将导致治疗不 良反应过大,而对早反应和晚反应BED则分别建议 低于61log₁₀和116.7Gy₃。在我们的分析中30次的 分割，肿瘤杀伤对数级达11.0~11.2，早反应组织 BED为58.7~60.4 log₁₀，但是晚反应组织略有增加 （<2%），分别为116.7 Gy₃和118.8 Gy₃。而其他的 分割方案由于肿瘤杀伤对数级较低或正常组织的 BED太高而不能接受。但是需要特别指出之处的 是在本研究中早反应和晚反应组织BED分别根据 口腔黏膜和脊髓的放射生物学数据计算^[6]。

理论上，设计一个放疗方案要求保证肿瘤杀 伤对数级最大，由于肿瘤和上呼吸道黏膜对治疗 反应的不能耐受导致治疗中断可以比较容易计算 肿瘤疗效损失与总治疗时间延长之间的关系。 在这些理论分析中，晚反应组织BED计算相对 简单，不需要考虑治疗总时间对BED影响等问 题，但是需要确保新的治疗方案中反应BED低于 116.7Gy；而早反应组织BED的计算更复杂，到目 前为止尚不能确定早反应发生的确切时间，应保证 早反应组织的BED低于61 log₁₀，即等效于2Gy照射 的剂量（equivalent dose，EQD10/2）为51 Gy^[3]。

由于治疗相关不良反应使患者不能耐受而导 致总治疗时间延长对总体疗效的影响目前仍不十 分清楚。最佳的放疗方案应遵循在确保治疗剂量 和正常组织BED在可接受的范围内，给予最少的 照射次数即最短的总治疗时间。FlowerF^[3]关于头 颈部鳞癌放疗结果的综合分析表明肿瘤BED相差 2%预示着局部控制率差异达到4%~5%。在我们的 理论计算分析中显示总治疗时间每延长一天，肿 瘤BED降低1.4%（0.8log₁₀），如果根据Flower^[3] 的数据接受外推可能提示局部控制率约损失 2.8%~3.5%，提示一个合理的剂量分割方案应该是 在给与足够的治疗剂量的前提下，保证治疗无因 不良反应不能耐受而需要延长治疗总时间。

调强放疗作为新的治疗技术，由于陡峭的剂 量梯度，计划靶区外的正常组织剂量分布与常规 放疗有所不同：其剂量分布更不均匀、低剂量照 射区域更大、单次治疗时间也较常规放疗时间 长。Flower^[3]分析中所有的患者均接受常规放疗， 尽管这些数据可能不能完全适用与调强放疗的剂 量分割模式，但是可以提供重要的参考。到目前 为止，对头颈鳞癌调强放疗的最佳分割方案中， 多根据以前常规放疗的结果从理论上推测调强放 疗剂量分割优化模式^[7]。本研究属于理论计算，其 前提是未考虑全身化疗和（或）靶向药物对肿瘤 和正常组织的影响，而目前的多数头颈部鳞癌需 要联合放疗和化疗综合治疗。另外，研究仅考虑 每天一次的分割放疗，超分割放疗未纳入到本研 究中。

利用线性二次方程从理论上分析肿瘤和不同 正常组织的生物等效剂量，表明头颈部鳞癌调强 放疗的最佳剂量分割方案为在6周内完成每天一 次的30次照射，这样的剂量分割方案可以较好地 平衡肿瘤和正常组织的生物等效剂量；在设计头 颈部鳞癌调强放疗方案时尽量降低正常组织的生 物等效剂量从而保证所有的放疗在预定时间内完 成、避免不必要的延长总治疗时间而降低肿瘤生 物等效剂量。这个理论计算推导的剂量分割模式 需要在临床上进一步验证，另外全身治疗如化疗药 物和靶向药物、超分割与调强放疗之间的相互作用 对其剂量分割模式的影响也需要进一步研究。