近年来我国新发现的前列腺癌患者数量逐年 增加，得益于前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)筛查的普及，越来越多的早期前列腺 癌患者被发现，但是仍有许多患者发现时就属于 晚期^{[1, 2, 3]}，失去了根治性手术的机会。据统计，我 国13.3%~26%新发现的前列腺癌患者在确诊时即 有骨转移，高于西方国家^{[4, 5]}。全世界因前列腺癌 死亡的患者中有85%发生了骨转移。大约50%的前 列腺癌骨转移患者在确诊后30~35月内死亡^{[6, 7, 8]}。^99mTc亚甲基二膦酸盐(technetium ^99mTc methylene diphosphonate,^99mTc-MDP)骨显像是最常用的检 测骨转移方法。放射性核素全身骨显像检查(ECT bone scan)对探查前列腺癌骨转移是一种较灵敏的 方法，研究证实，骨显像较X线提前3到6月发现病 变^[9]。由于前列腺的骨转移绝大多数为成骨性转 移，全身骨显像对早期骨转移有很高的诊断价值。 2011版中国泌尿外科指南指出一旦前列腺癌诊断 成立，建议进行全身核素骨显像检查，特别是在 PSA>20 ng/ml，Gleason评分大于7分的病例^[10]。由 于前列腺癌转移的病变骨骼的血流、代谢和功能 的早期改变，放射性核素骨显像在寻找骨转移灶 方面有非常高的敏感度，但是骨显像检查假阳性 率很高，特异性较差。另外，全身骨显像检查成 本高、检查时间长，而且具有放射性。因此，前 列腺癌患者骨转移的早期发现需要具有更高特异 性、更便于随访的筛查手段来协助。

近年来国内外学者研究发现，对于前列腺癌 患者，某些血清学标志物的浓度变化与骨转移有 密切的相关性。本文综述与前列腺癌骨转移相关 的血清学证据。 1 前列腺特异性抗原

血清PSA是早期发现的前列腺癌肿瘤标志物之 一^[11]，它是前列腺腺泡分泌的一种糖蛋白，对前列 腺组织特异，而并非前列腺癌特异指标^[12]。多年 来，人们公认应用PSA作为诊断前列腺癌骨转移的 血清标志。正常情况下有屏障将前列腺腺泡与淋巴 系统相隔，当有病变破坏屏障时，可经淋巴系统进 入血液循环，因而外周血中的PSA升高^[13]。目前， PSA是判断前列腺癌患者预后和提示骨转移最重要 的血清学指标。多项研究中PSA各区段的骨扫描阳 性率不同，见表1。结果显示PSA＞100 ng/ml的患 者发生骨转移的比例大于38.8%，需要高度怀疑已 经发生骨转移。虽然PSA≤20 ng/ml的患者发生骨 转移的比例较低，但是每个研究中都能观察到这 个区间段里的骨转移患者。Birtle等^[20]认为原因可 能是这些患者的前列腺癌组织分化较差，丧失PSA 的产生能力，致PSA表达能力低。

表1(Table 1)

表1 前列腺癌患者PSA各区段骨扫描阳性率 Table 1 The proportion of positive bone metastasis at each cut-off value of PSA in patients with prostate cancer

表1 前列腺癌患者PSA各区段骨扫描阳性率 Table 1 The proportion of positive bone metastasis at each cut-off value of PSA in patients with prostate cancer

另外，有研究发现fPSA/tPSA比值与前列腺癌 骨转移也有相关性。王开乐等^[21]研究发现骨转移 患者的fPSA/tPSA比值的均值为0.20，相较未发生 骨转移的患者显著降低；多发骨转移患者的fPSA/ tPSA比值的均值为0.12，相较单发骨转移患者显著 降低。谭维琴等^[22]也获得了类似的研究结果，他 们观察到PSA>20 ng/ml同时伴有fPSA/PSA<0.18的 前列腺癌患者骨转移的阳性率极高。

近年来许多研究发现，对前列腺癌患者进行 血清PSA、病理Gleason评分综合评估比单独依靠PSA更有优势。Brigant等^[17]研究认为中危(Gleason 评分≤7,临床分期T2/T3且PSA >10)和高危 (Gleason评分≥8)的患者需要在初次诊断时进行骨 扫描。McArthur等^[19]表示PSA<20并且Gleason评分 <8的初次诊断患者不做骨扫描是安全的。Tanaka 等^[18] 认为Gleason评分≥4+3并且PSA >50 ng/ml的 患者要强烈怀疑有骨转移。Wang等^[5]研究发现， 对于我国的T1~T3期前列腺癌患者：若Gleason评 分≤3+4，则PSA>132 ng/ml时建议骨扫描；若 Gleason评分≥4+3，则PSA>44.5 ng/ml时建议骨扫 描。对于T4期的患者则骨扫描必不可少。杨桂凤 等^[23]研究表明前列腺癌患者骨转移发生率与分化 程度、血清PSA值有一定关系，低分化(Gleason评 分>7)或PSA>20 ng/ml发生骨转移可能性越大。 2 血清碱性磷酸酶

碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)是较 早应用于临床检测前列腺癌骨转移的生化指标。 Lorente等^[24]与Wymenga等^[25]研究都发现，血清 ALP水平与骨显像的结果有非常好的相关性。张俊 等^[26]认为ALP对于治疗前的前列腺癌在诊断骨转移 的效能高于PSA，其升高的程度与骨转移的严重程 度相关。

ALP分为六种同功酶，分别来源于肝脏、骨 骼、胎盘及小肠等，来源于骨骼的主要是ALP-3 又叫骨源性碱性磷酸酶(bone alkaline phosphatase, BALP)。在PSA、ALP、BALP诊断骨转移中， BALP敏感度最低但是特异性最高。李振雪^[27]认为 BALP的这个特点正好可以与敏感度高、特异性低 的骨显像相互弥补不足，将两者联合应用是理想 的选择。张晓丽等^[28]发现将BALP与fPSA/tPSA联 合应用，也可以起到互补的效果。 3 抗酒石酸酸性磷酸酶5b

骨吸收标志物抗酒石酸酸性磷酸酶5b(tartrateresistant acid phosphatase 5b,TRACP 5b)由破骨细 胞分泌，能反映破骨细胞活性，指示骨骼代谢的 变化。在病理情况下，包括骨转移时，由于破骨 细胞活性增加，血清TRACP 5b浓度显著升高。 Salminen等^[29]研究发现血清TRACP 5b与PSA预测 前列腺癌骨转移的准确度相当，以4.89 u/L作为临 界值，敏感度、特异性分别达到76%和89%。楼慧 玲等^[30]以4.0 u/L作为血清TRACP 5b的临界值，发 现其预测前列腺癌骨转移的敏感度、特异性分别 达到59.3%和79.7%。Ozu等^[31]报告联合应用PSA、 ALP、TRACP 5b的多因素回归模型可以准确预测 前列腺癌骨转移，有70%的患者使用这个预测模型 可以代替骨扫描检查。 4 Ⅰ型胶原吡啶交联终肽

血清Ⅰ型胶原吡啶交联终肽(carboxy-terminal pyridinoline cross-linked telopeptide parts of type-Ⅰ collagen,1CTP)是另一个骨吸收标志物，是由细胞 外的金属蛋白酶介导的Ⅰ型胶原蛋白分解产物， 对病理性的骨质破坏有特异性，与TRACP 5b联 合有利于鉴别生理性骨质疏松^[32]。楼慧玲等^[30]以 4.3u/L作为血清1CTP的临界值，发现其预测前列 腺癌骨转移的敏感度和特异性分别达到37.0%和 80.0%。Kamiya等^[33]研究认为1CTP在预测前列腺 癌骨转移的指标中是最可靠的，而且1CTP是唯一 能独立预测骨转移患者生存预后的血清标志物。 5 其他血清标志物

骨保护素(osteoprotegerin，OPG)是成骨细胞产 生的成骨性因子，可引起成骨性改变，陈海昕等^[34] 发现血清OPG在前列腺癌患者体内与前列腺特异 性抗原和碱性磷酸酶浓度呈正相关(P＜0.001)；与 Gleason评分和病理分级呈正相关(P=0.001)。受试 者工作特征(ROC)曲线分析，OPG的曲线下面积 (AUC)较碱性磷酸酶大，对骨转移的诊断价值高。

王亚萍等^[35] 用电化学发光免疫分析检测血 清Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列(c-terminal crosslinking telopeptide of type Ⅰ collagen,β-CTX)和总 Ⅰ型胶原氨基端延长肽(total type Ⅰ procollagen N-terminal peptide,Total-P1NP)水平，发现前列腺癌 骨转移组的血清β-CTX明显高于无骨转移组及正常 对照组(P＜0.05)，而血清Total-P1NP明显低于无骨 转移组及正常对照组(P＜0.05)。β-CTX在体内日间变异系数<10%，明显低于其他评价骨吸收的生化 指标，同时还可预示骨折发生的风险，具有很好 的应用前景^[36]。

金玮等^[37]观察到有骨转移前列腺癌患者血浆 中转化生长因子β1(transforming growth factorβ1, TGF-β1) 与无骨转移前列腺癌患者相比明显升高(P ＜0.05)，提示血浆TGF-β1水平有助于肿瘤骨转移 的诊断。

刘洪宇等^[38] 采用表面增强激光解析电离飞行 时间质谱技术筛选前列腺癌骨转移血清差异性相 关蛋白质，发现前列腺癌无骨转移组在质荷比为 2 089、4 281、3 507、4 178处的蛋白质的相对含 量明显高于前列腺癌骨转移组；前列腺癌无骨转 移组在质荷比为15 900、16 081处的蛋白质的相对 含量明显低于前列腺癌骨转移组。通过蛋白芯片 仪发现的差异性相关蛋白质,有望成为前列腺癌骨 转移诊断中有应用价值的临床检测指标。 6 总结与展望

血清学指标与核素骨显像检查比较，有特异 性高、无放射性、便于随访的特点。近年来，国 内外一些研究，采用多种血清学指标联合Gleason 评分、临床T分期等临床特征，建立多因素回归 模型^{[5, 17, 18]}预测骨转移的发生。Tanaka等^[18]用上述 预测模型筛查前列腺癌患者，筛选出骨转移危险 度低的患者不进行骨扫描也是安全的，这样可以 减少患者进行骨显像的次数。血清指标如PSA、 fPSA/tPSA、ALP、BALP、TRACP 5b和1CTP都 能确切地帮助早期诊断前列腺癌的骨转移。前列 腺癌患者血清标志物的敏感度、特异性，见表2。 上述指标又各自具有不同的特点，联合应用能互相弥补不足，未来可以加入多因素回归预测模型令 预测结果更准确。其他血清指标如OPG、β-CTX 、 TGF-β1和血清差异性相关蛋白质也与前列腺癌骨 转移有很好的相关性与应用前景，但相关研究报 道不多，它们的价值有待更大样本量的研究来进 一步判断。

表2(Table 2)

表2 前列腺癌患者血清标志物敏感度和特异性 Table 2 Sensitivity and specificity of serum markers in patients with prostate cancer

表2 前列腺癌患者血清标志物敏感度和特异性 Table 2 Sensitivity and specificity of serum markers in patients with prostate cancer