胃癌是全球发病率较高的恶性肿瘤之一，在全球因胃癌死亡的患者中，中国占50%，它较低 的早诊率使得临床工作中晚期患者更为多见，如 何延长患者的生存期并提高生活质量成为治疗重 点之一。恶性肿瘤的维持治疗是指患者接受一定 疗程化疗达到最大肿瘤控制效应后再接受药物治 疗，以取得最大的肿瘤缓解与生存^[1]，关于维持治疗，在非小细胞肺癌中的研究相对成熟^{[2, 3]}，近年 来在晚期乳腺癌以及结直肠癌中也陆续开展了相 关临床试验，并得到了阳性结果^{[4, 5]}。基于此，我 们观察以有效低毒的化疗药物卡陪他滨在晚期胃 癌患者中进行一线化疗后的维持治疗是否可改善 患者生存、影响预后。

入选2006年8月—2011年8月于北京大学深圳医 院肿瘤科行一线化疗的晚期胃癌患者102例，均经 病理学证实，排除合并其他恶性肿瘤，既往未接 受过放化疗，血常规、心、肺、肝、肾功能检查 正常，无脑及周围神经系统疾病，影像学检查均 有可测量病灶，KPS评分≥60，ECOG≤2，预计 生存期≥3月，全组患者均接受一线化疗，达疾病 控制（包括完全缓解、部分缓解、疾病稳定）者 共79例（遵照患者意愿分为维持组及观察组）， 其中男性48例，女性31例，年龄26~75岁，中位年 龄52岁；胃底贲门癌21例，胃体癌16例，胃窦癌 42例；中分化腺癌21例，低分化腺癌36例，管状 腺癌1例，黏液腺癌11例，印戒细胞癌10例。两组 患者性别、年龄、肿瘤部位、病理类型均具有可 比性（P＞0.05），见表 1。

表 1 两组晚期胃癌患者一般资料比较 Table 1 Comparison of general data between maintenance group and observation group

表选项

化疗前进行全面的影像学检查作为基线检 查。一线化疗方案包括：XELOX方案（奥沙利铂 130 mg/m²静脉滴注d1+卡培他滨1.0 g/m²口服，2次 /日，d1~14，3周重复），FOLFOX6方案（奥沙利铂85 mg/m²静脉滴注d1+亚叶酸钙0.4 g/m²静脉滴 注d1+5-氟尿嘧啶0.4 g/m²静脉推注 d1+5-氟尿嘧啶 2.4 g/m²持续静脉滴注46~48 h，d1，2周重复）。 XELOX方案4~6周期、FOLFOX6方案6~8周期，期 间出现疾病进展患者进入二线化疗，达疾病控制 患者分别进入维持组或观察组，维持组以卡培他 滨单药化疗（1.0 g/m²口服，2次/日，d1~14，3周 重复）直至疾病进展或出现不可耐受的毒性，观 察组单纯随访。 1.3 不良反应评定、疗效评价及随访

化疗不良反应采用NCI-CTC v3.0进行评估， 其中神经毒性按奥沙利铂Levi专用感觉神经1.3毒 性分级标准评定。随访期间维持组每3周期、观 察组每2月进行影像学检查评价疗效，疗效评价 按RECIST标准分为完全缓解（CR）、部分缓解 （PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）。 1.4 统计学方法

应用SPSS13.0软件进行统计学分析，χ²检验比 较两组一般临床资料，非参数检验比较两组的疗 效及不良反应，Kaplan-Meier乘积极限法计算中位 生存期、绘制生存曲线，组间差异采用Log rank检 验，P＜0.05为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 一线化疗疗效

102例患者经一线化疗后CR 3例、PR 39例、 SD 37例、PD 23例，客观缓解率41.2%，疾病控 制率77.5%；达到疾病控制患者共79例，其中2例 CR、23例PR、19例SD进入维持组，1例CR、16例 PR、18例SD进入观察组。

一线化疗结束后的随访期间，维持组1例CR仍 维持CR，1例PR进一步好转为CR，1例PR进一步 缩小，但未达CR，1例PR仍维持PR，余均PD；观 察组1例CR仍CR，余均PD，两组客观有效率差异 无统计学意义（P＞0.05）。

卡陪他滨维持组手足综合征的发生率明 显高于单纯观察组，分别为36.4%、14.3%（P ＜0.05），其中，仅1例维持组患者出现Ⅲ度手足 综合征，予减量25%后再维持治疗2周期，期间再 度出现Ⅲ度反应，后停止治疗，4例Ⅱ度手足综合 征患者予减量25%后均缓解；恶心呕吐在维持组略 高，但差异无统计学意义（P=0.078）；两组在白 细胞减少、贫血、血小板减少、腹泻、肝功能异常、肾功能损害、外周神经毒性、口腔炎等方面 差异均无统计学意义（P＞0.05），见表 2，随访期 间不良反应多数为Ⅰ~Ⅱ度，偶见Ⅲ度，未见Ⅳ度 反应发生。

表 2 两组晚期胃癌患者不良反应比较 Table 2 Comparison of adverse events between maintenance group and observation group

表选项

随访截至2013年8月，随访率100%。维持组 中位无进展生存时间（mPFS）为7.8月（95%CI: 6.9~8.7），较观察组的5.8月（95%CI: 5.2~6.4） 有所延长（P=0.005），两组患者的无进展生存 曲线见图 1；维持组中位总生存时间（mOS） 为17.1月（95%CI: 14.7~19.5），观察组13.4月 （95%CI: 11.8~15.0），两组比较差异有统计学意 义（P=0.041），两组患者的总生存曲线见图 2。

图 1 维持治疗组和观察组晚期胃癌患者无进展生存曲线 Figure 1 Progression free survival curves of maintenance group and observation group

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图 2 维持治疗组和观察组患者总生存曲线 Figure 2 Overall survival curves of maintenance group and observation group

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晚期胃癌的5年生存率不足10%，迄今为止 除TOGA试验证实了赫赛汀在晚期胃癌中的作用， 其他关于靶向药物的临床试验结果均为阴性，故 化疗仍是晚期胃癌综合治疗的核心。与最佳支持治疗相比，联合化疗可以改善患者的生存质量以 及总生存率^{[6, 7]}，但持续的联合化疗常常产生累 积性毒性，如骨髓抑制、神经毒性等，使得患者 耐受性下降，也限制了部分有效药物的应用。维 持治疗是一种新的治疗模式，即完成一定的化疗 周期达到疾病控制效应后，进行低强度化疗和 （或）靶向治疗来控制肿瘤，它将治疗时间最大 化，并保存了患者后期接受进一步联合治疗的能 力，降低了累积毒性的产生、保留了有效药物的 后继应用，理想的维持治疗药物应具备有效、耐 受性好、使用方便的特点。维持治疗较成功的典 范是在晚期非小细胞肺癌的研究中，单药化疗如 培美曲塞^[2]能够延长患者的无进展生存期和总生存 期，近期的一项大规模多中心临床研究^[3]进一步证 实吉非替尼可以延长晚期非小细胞肺癌患者的无 进展生存期。此外，在晚期乳腺癌和结直肠癌的 维持治疗研究中也得到类似结果^{[4, 5]}。但在晚期胃 癌中维持治疗的研究相对罕见。

氟尿嘧啶类加奥沙利铂是晚期胃癌标准的一 线治疗方案之一，本研究采用XELOX及FOLFOX6 方案对102例晚期初治的胃癌患者进行化疗，结果 显示总体客观缓解率41.2%、疾病控制率77.5%， 与报道相似^{[8, 9]}。卡培他滨是一种口服氟尿嘧啶类 药物，它能在肿瘤细胞内高水平的胸苷磷酸化酶 的作用下转化为5-Fu从而发挥抗肿瘤作用，具有 使用方便、不良反应小的特点，有研究显示其单 药治疗晚期胃癌有效率达34%^[10]，故以卡培他滨进 行维持治疗是一种较好的选择。

本研究采用卡培他滨进行维持治疗，结果显 示，维持组44例患者截至随访结束有4例仍维持 疗效，而观察组39例仅1例未进展，但两组客观有 效率比较差异无统计学意义（P=0.170），考虑与 本研究从开始到随访结束历时较长时间相关（7 年）。生存分析结果显示，维持组中位无进展生 存时间8.0月，观察组6.0月，两组比较差异有统计 学意义（P＜0.05），维持组中位总生存时间16.6 月，较观察组13.8月亦有所延长（P=0.046）， 即卡培他滨维持化疗可以延长晚期胃癌患者的无 进展生存期和总生存期。比较两组不良反应情 况，维持组在手足综合征的发生上高于观察组 （P＜0.05），但只1例患者因两次的Ⅲ度反应而 停药，Ⅱ度患者经减量、Ⅰ度患者继续原剂量均 可耐受；其他不良反应，包括骨髓抑制、恶心呕 吐、腹泻、肝肾功能异常、外周神经毒性、口腔 炎等两组差异均无统计学意义（P＞0.05），即患 者对维持治疗耐受性较好。

本研究显示，氟尿嘧啶类/奥沙利铂方案一线 化疗达疾病控制后以卡培他滨维持治疗可使晚期 胃癌患者获益，表现为无进展生存期和总生存期 的改善，且不良反应较小，患者耐受性良好，可 考虑临床开展应用。因本研究例数尚少，故仍需 更大规模的临床试验进一步予以证实。