胃肠间质瘤是独立起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤，是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，起源于胃肠道Cajal间质细胞（intestinal cells of Cajal，ICC）或具有ICC分化倾向的多潜能干细胞的肿瘤。约占全部消化道恶性肿瘤的2.2%。近年来，国内外陆续报道了表达CD117的来源于网膜和肠系膜的原发性肿瘤，命名为胃肠道外间质瘤（extragastrointestinal stromal tumor，EGIST），发病率仅为胃肠道间质瘤的1.5%~6%^[1,2]，其组织形态、免疫表型等与胃肠道间质瘤（GIST）相似，且与GIST具有相似的突变位点和突变频率，但起源于腹腔或腹膜后腔的软组织，与肠壁或内脏浆膜面无关。EGIST常发生在系膜、网膜、腹膜，纵隔和胰腺等^[3]，大多数被认为是恶性的，但由于其在临床上较为罕见，现有的文献多为个案报道，对EGIST的发病率、 预后和遗传背景尚缺少大样本的系统研究。本研究通过对河南省肿瘤医院2006年1月至2011年5月间收治的35例胃肠道外间质瘤患者的临床及随访资料进行回顾性分析，探讨胃肠道外间质瘤的临床特征、手术治疗及影响其预后的因素。 1 资料与方法 1.1 一般资料

本组患者男性1 9例（5 4 .3 %），女性1 6例（45.7%），年龄21~79岁，中位年龄为54.57岁。肿瘤直径2~26 cm，中位直径为11.4 cm，其中直径≥10 cm者21例（60%）。肿瘤发生部位：腹膜后13例（37.1%），网膜10例（28.6%），系膜8例（22.9%），盆腔4例（11.4%）。 1.2 临床特征

首发症状包括腹部包块10例（28.6%），腹胀9例（25.7%），腹痛11例（31.4%），体检发现3例（8.5%），大便性状改变1例（2.9%），头晕乏力1例（2.9%）。35例患者中有21例行CT检查，12例行B型超声检查，均发现腹腔内实质性占位，另外2例行超声内镜检查。 1.3 治疗

本组35例患者均行手术治疗，且术前未发现远处转移，23例患者行肿瘤局部切除，12例患者于术中发现肿瘤与周围组织侵犯粘连而行联合脏器切除术，其中行腹腔肿瘤加脾脏加胰体尾切除术3例，腹腔肿瘤联合结肠切除术5例，肝脏部分切除术2例，胰腺部分切除术1例，盆腔肿瘤联合全子宫双附近切除术1例。肿瘤获得完整切除（R0）32例，R1切除3例。淋巴结清扫9例，均未发现淋巴结转移。药物治疗中高度危险患者推荐服用伊马替尼（格列卫，400 mg/d，瑞士诺华制药公司），因经济等原因仅有8例患者术后接受药物治疗，其中6例获得完整切除，2例未获得完整切除。服药后有2例出现复发转移，行二次手术后，伊马替尼口服剂量调整为600 mg/d，1例患者在服药2年后出现肾功能损害后改服苹果酸舒尼替尼。1.4 随访

所有病例通过电话和门诊进行随访，主要观察指标：生存率、复发率和死亡情况，末次随访日期为2012年12月31日。生存时间定义为自手术治疗之日至末次随访日或死亡所经历的时间。 1.5 统计学方法

采用SPSS17.0进行统计学分析，计数资料用卡方检验，应用Kaplan-Meier曲线计算生存率，影响生存率的单因素分析采用Log rank检验，多因素预后分析应用Cox回归模型（向前逐步回归法），以P<0.05为差异具有统计学意义。2 结果 2.1 术后病理结果

本研究对病理资料进行盲法重复鉴定，本组患者详细记录病例免疫组织化学资料，见表 1。35例EGI ST的细胞组织类型：梭形细胞型16例（45.7%），上皮细胞型7例（20.0%），梭形细胞和上皮细胞混合型12例（34.3%）。8例（22.9%）患者Ki67>10%，25例（71.4%）患者Ki67≤10%，2例（5.7%）患者Ki67阴性。术后病理结果根据NIH危险度分级对EGIST生物学危险分级：极低度、低度危险0例，中度危险3例（8.6%），高度危险32例（91.4%）。

表 1 胃肠道外间质瘤患者免疫组织化学检测结果[n（%）] Table 1 Immunohistochemical results of 35 EGIST patients[n(%)]

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总体预后，本组病例术后随访时间3~68月，中位随访时间31月,随访期内患者因EGIST进展死亡14例（40.5%），全组患者1、2、3年生存率分别为81.6%、57.3%、15.3%。29例接受R0切除的患者术后复发或转移18例（51.4%），其中13例为局部复发，2例肝转移，2例腹腔多发转移灶，1例小肠单发转移灶,首次复发和（或）转移时间距初次手术2~31月，其中两年内复发和（或）转移者13例。随访患者中带瘤生存者5例，死亡15例，死于EGIST患者中肿瘤位于腹膜后4例，网膜4例，系膜4例，盆腔3例。 2.3 预后因素分析

单因素分析结果显示,本组35例EGIST患者术后生存率与性别、年龄、发病部位无关。而不同肿瘤直径大小的生存率显示肿瘤越大生存率越低（P=0.000），不同核分裂相的生存率单因素分析显示，核分裂相<10/50高倍视野组的生存率明显高于核分裂相≥10/50高倍视野组（P=0.042），肿瘤是否复发或转移、是否伴出血坏死及术中是否有肿瘤破裂与EGIST患者的预后有统计学意义（P<0.05），见表 2。将单因素分析有统计学意义的因素进一步行Cox多因素回归分析（逐步向前回归法）显示：肿瘤复发或转移，周围组织侵犯，肿瘤出血坏死及肿瘤破裂是影响本组EGIST预后的独立危险因素，见表 3。生存曲线比较，见图 1~3。

表 2 胃肠道外间质瘤患者单因素预后分析 Table 2 Univariate analysis of EGIST Patients

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表 3 胃肠道外间质瘤患者多因素预后分析 Table 3 Multivariable analysis of EGIST patients

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R: rupture; NR: no rupture 图 1 EGIST患者肿瘤是否破裂的生存曲线 Figure 1 Overall survival curves of EGIST patients with R or NR

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图 2 EGIST患者肿瘤不同大小的生存曲线 Figure 2 Overall survival curves of EGIST patients with different tumor sizes

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图 3 EGIST患者的总生存曲线 Figure 3 Overall survival curve of EGIST patients

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胃肠道间质瘤可以发生在消化道的任意部位，从食管到结直肠，约有60%~70%的胃肠道间质瘤发生于胃，25%~35%发生于小肠，5%发生于结直肠和阑尾，2%~3%发生于食管以及网膜、肠系膜等^[4]。本组EGIST共35例，占同时期河南省肿瘤医院收治GIST的10%，所占比例远远高于文献报道。胃肠道间质瘤的发病无明显性别倾向（男性与女性比为52%∶48%），发病年龄多＞50岁，主要集中在55~63岁，10%~30%的胃肠道间质瘤完全没有症状，仅在体检或其他手术时意外发现。胃肠道间质瘤的临床症状及体征没有特异性，而本组EGIST的临床症状以腹部不适、腹胀腹痛及腹部肿物等为主，几乎没有恶心、呕吐或消化道出血等消化道症状。Steigen等^[5]研究认为，不同部位的胃肠道间质瘤其临床表现不同，就诊时症状不是影响预后的独立因素。本组病例将35例EGIST按照部位分为腹膜后13例，网膜10例，肠系膜8例，盆腔4例，研究并未发现肿瘤不同部位对EGIST患者预后的影响差异有统计学意义。这与文献^[6]报道的位于系膜肿瘤的侵袭性明显增加，预后较差不一致。

胃肠道间质瘤可发生于黏膜下、肌层或浆膜下^[7]，以发生于外部肌层向腔外生长从而表现为腔外型者多见。腹腔的间隙很大^[8]，因此发生于这些部位的EGIST患者，症状隐匿，不易诊断，首次就诊时肿瘤体积往往较大。当肿瘤体积较大时，由于肿瘤供血不足就表现为肿瘤内部的囊变和坏死。本组病例中出现囊性出血坏死的患者有26例，占75.7%，单因素生存分析中，肿瘤未出现囊性出血坏死的患者预后明显优于肿瘤出血坏死的患者（P<0.05）。其次EGIST与胃GIST的明显不同是肿瘤直径较大常伴有与周围组织器官广泛粘连，而研究表明肿瘤直径大于5 cm的危险度较高，这是本组病例预后较差的原因之一，并且肿瘤较大且侵犯周围组织脏器的EGIST患者，预后就越差。本研究认为按照GIST的危险度分级中以肿瘤大小5 cm为界限，不适用于EGIST的危险程度分级，然而还有研究者分析EGIST肿瘤大小与预后无关，可能因为EGIST发生的部位有足够的空间供肿瘤生长，所以肿瘤经过很长一段时间后出现临床表现，诊断时多数肿瘤直径通常大于10 cm。

由于胃肠道外间质瘤病例数少，目前现有的数据不能对EGIST患者的预后和生存作出明确判断，但比较公认的是：细胞密度、核分裂相和肿瘤坏死可以作为预测因素。高细胞密度，有丝分裂活性（>2/50HPF），肿瘤坏死提示患者预后不良，而核异型性、肿瘤细胞类型(梭形细胞、上皮样细胞，混合型细胞)与预后无关。本组研究结果与目前文献报道基本一致。同时多数研究者认为核分裂相数目及Ki67指数是影响EGIST患者预后的重要因素，然而，本研究并未发现Ki67指数对胃肠道外间质瘤患者预后的影响。因此，根据肿瘤大小和核分裂相对GIST进行风险评估的系统不一定适合EGIST。虽然EGIST发病率较低，对于其生物学特性及治疗尚缺乏大样本证实，我们认为在评估EGIST预后时需结合肿瘤大小，核分裂相，肿瘤有无复发转移及出血坏死等因素进行综合考虑。

外科手术切除是无复发转移EGIST的标准治疗，而将肿瘤完整切除是治疗的关键，手术目标尽量达到R0切除。EGIST瘤体通常质地较脆，尤其体积较大的肿瘤，往往有瘤内出血或坏死。胃间质瘤破溃出血是临床上时常遇到的问题，破溃的原因一般为较少发生的自发性出血，开腹后，可见到腹腔内有积血，因间质瘤包膜极脆、张力大，很容易在探查过程中出血。文献报道及最新分期都认为肿瘤破溃是预后差的重要因素，无论肿瘤大小，只要出现破溃就属于高危病例。外科医生更应避免医源性破溃，防止肿瘤的播散。因此在完整切除肿瘤的同时，应特别注意避免肿瘤破裂和术中播散^[9]。本组EGIST患者就诊时肿瘤较大，常伴广泛侵犯腹腔内邻近组织器官，很难达到R0切除。即便EGIST手术治疗后仍存在较高的复发或转移率，且本研究显示复发转移的EGIST恶性程度较高，是影响EGIST患者的独立预后因素，因此中高危险度及术后复发转移的EGIST患者推荐甲磺酸伊马替尼辅助治疗以提高生存率。