放疗是Ⅲ非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）主要治疗方法之一，放疗引起的放射性肺炎（尤其有症状放射性肺炎）是影响治疗疗效和生存质量的重要剂量限制性因素之一^[1,2]。目前三维适形放疗（three-dimensional conformal radiotherapy,3D-CRT）已成为NSCLC的主要治疗技术，其放疗计划系统中剂量体积直方图（DVH）提供的物理参数，可以评价肺组织的受照剂量，通过优选比较，探寻出肺组织的可耐受剂量和有效预测放射性肺炎的参数和方法。为此，我们回顾性分析203例行3D- CRT的Ⅲ期NSCLC临床资料，评价有症状放射性肺炎（≥2级和≥3级）的相关物理参数和临床因素，便于指导临床治疗。1 资料与方法1.1 一般临床资料

收集2001年1月至2008年12月在河北医科大学第四医院放疗科行根治性三维适形放疗的203例Ⅲ期NSCLC临床资料，所有病例均有完整的放疗计划。其中男163例、女40例，中位年龄63岁（30~83岁）；吸烟者133例、未吸烟者70例。21例有慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）、182例无COPD； 101例无阻塞性肺炎、102例有肺叶或肺段的阻塞性肺炎；原发肿瘤位于中央型173例、周围型30例；病变位于肺上叶（包括右肺中叶）111例、92例位于肺下叶。按照2003年UICC分期标准，ⅢA期79例、ⅢB期124例。1.2 治疗方法

3D-CRT采用热塑膜固定体位，CT模拟扫描定位，3D-CRT计划系统进行图象数字化传输、三维重建，勾画GTV包括原发病灶及转移淋巴结，将GTV均匀外扩6~8 mm为临床靶区（CTV），CTV外扩5~10 mm为计划靶区（PTV）。前程常规放疗者于模拟机下定位，照射野包括原发灶、转移淋巴结及相应淋巴引流区的亚临床灶，最后将前程常规照射野拟合到后程3D-CRT计划中进行评价。

203例中，44例采用前程常规放疗+后程三维适形放疗，126例采用全程三维适形放疗，33例采用调强放疗。21例采用大分割，2.5~4 Gy/f，182例采用常规分割，1.8~2.0 Gy/f；中位等效照射剂量6 200 cGy（范围5 000~7 800 cGy）。70例采用单纯放疗，133例放化联合治疗（序贯放化疗46例、同期放化疗87例），化疗方案有CAP（环磷酰胺+阿霉素+顺铂）、CFP（环磷酰胺+氟尿嘧啶+顺铂）、EP（依托泊苷+顺铂）、NP（长春瑞滨+顺铂）等；化疗周期数1~10个，中位数2周期。1.3 物理参数评价

根据DVH计算GTV、PTV、GTV和PTV最大剂量、双肺体积（指双肺体积-PTV后的体积）、双肺平均剂量（MLD），双肺V5、V10、V15、V20、V25、V30、V35、V40 是指双肺（双肺体积-PTV）接受5、10、15、20、25、30、35及40 Gy以上剂量照射的体积百分比。1.4 放射性肺炎评价标准

肺急性不良反应按照WHO早期反应评价标准和美国肿瘤放射治疗协作组（RTOG）急性放射损伤分级标准进行评价，放疗开始后3月内进行评价。1.5 统计学方法

采用SPSS13.0软件统计分析，计数资料采用χ²检验，变量间的相关性采用Spearman相关性检验，Logistic逐步回归分析筛选放射性肺炎的影响因素；受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线算出不同临界点时曲线下的面积（area under the curve，AUC）、敏感度、特异性，计算最佳临界值。P＜0.05为差异具有统计学意义。2 结果2.1 放射性肺炎发生的相关因素

203例Ⅲ期NSCLC行3D-CRT后，发生0~1、2、3、4级放射性肺炎（RP）者分别为138、23、37、5例，≥2级RP者32.0%（65/203）、≥3级RP者20.7%（42/203）。Spearman相关和Binary Logistic单因素分析显示：COPD病史、分割方式（常规分割/大分割）、放疗剂量、物理参数中肺平均剂量（MLD）、肺V5~V40、GTV最大剂量、GTV/肺体积均与≥2级和≥3级RP相关（P<0.05）；GTV、PTV最大剂量与≥2级RP相关（P<0.05），与≥3级RP也有相关性，但P>0.05；而性别、年龄、吸烟、病变部位（中央型/周围型、肺上叶/肺中下叶）、是否合并阻塞性肺炎、化疗与否、肺体积、PTV/肺体积等均与≥2级和≥3级RP无明显相关性（P>0.05），见表 1。

表 1 Ⅲ期非小细胞肺癌患者放射性肺炎的单因素分析 Table 1 Univariate analysis of influence factors for RP in stage ⅢNSCLC patients

表选项

Spearman相关和Binary Logistic多因素回归分析，结果显示双肺V25是≥2级和≥3级RP的最佳预测指标，合并COPD是预测≥2级RP的独立预测指标，见表 2。

表 2 Ⅲ期非小细胞肺癌患者放射性肺炎发生的Logistic多因素分析 Table 2 Multivariate logistic regression analysis of influence factors for RP in stage Ⅲ NSCLC patients

表选项

ROC曲线计算出预测≥2级和≥3级RP的双肺平均剂量、双肺V5、V10、V15、V20、V25、V30、V35、V40的分界值分别为1 840 cGy、64%、49%、36%、31%、29%、24%、20%和20%（P<0.05）；其中V25预测≥2级和≥3级RP的敏感度、特异性、曲线下面积分别为67.6%和81.9%、54.8%和52.3%、0.685（0.605~0.764）和0.675（0.584~0.766），见图 1。

ROC: receiver operating characteristic 图 1 Ⅲ期非小细胞肺癌患者肺V25诊断预测放射性肺炎的ROC曲线（误判率=1-特异性） Figure 1 ROC curves of lung V25 in diagnosis of RP in stage ⅢNSCLC patients(misjudgement rate=1-specificity)

图选项

卡方检验显示，有CO P D病史、放疗剂量>66Gy、大分割照射者，≥2级和≥3级RP的发生率明显高于无COPD病史、放疗剂量≤66Gy、常规分割照射者（P<0.05）；肺平均剂量、双肺V5~V40按照上述分界值分组均显示与≥2级和≥3级RP的发生率有关系，双肺受照剂量越高，RP的发生率越高（P<0.05）；而性别、年龄、吸烟与否、原发瘤位置、化疗与否与≥2级和≥3级RP的发生率无明显差别（P>0.05），见表 3。

表 3 Ⅲ期非小细胞肺癌患者三维适形放后放射性肺炎的影响因素 Table 3 Influence factors for RP in stage Ⅲ NSCLC patients after 3DCRT

表选项

放射性肺炎是Ⅲ期NSCLC放疗的主要剂量限制性因素之一。本研究发生≥2级急性期放射性肺炎（RP）者为32%（65/203）；国外研究^[1,2,3,4]报道，NSCLC放疗或放化疗后发生≥2级RP约为15%~31%；国内文献^[5,6,7,8,9]报道，NSCLC单纯放疗或放化疗后≥2级RP发生率约为17%~37%，与本研究结果基本一致，提示预防或减少放射性肺炎是非常重要的。本研究中≥3级RP者发生率为20.7%（42/203）。国外研究报道^{[10,11,12,13,14]}，NSCLC放疗或放化疗后发生≥3级RP约为11%~32%，与本研究基本一致；国内文献报道^[8,15,16]≥3级RP发生率约为9.5%~14%。NSCLC三维适形放疗或放化疗联合治疗时，应尽量避免出现≥3级RP，一旦发生会严重影响患者生存治疗，需积极治疗。

NSCLC三维适形放疗时，治疗计划系统提供的物理学参数不但可以评价肿瘤靶区的受照剂量，还可以较客观地评价肿瘤周围正常组织的剂量分布大小。本研究结果显示，双肺V5~V40、肺平均剂量（MLD）与≥2级RP和≥3级RP的发生均有关系，与国内外多数文献报道结果基本一致^{[2,5,6,7,8,9,17,18,19,20,21]}。文献报道，NSCLC三维适形放疗或放化疗后，DVH提供的物理参数中，预测≥2级放射性肺炎的独立危险因素有：V5^[6,18]、V20^{[3,8,9,18,20]}、V30^[2,4,18]、MLD^{[2,3,4,17,18,19,20]}、NTCP^[20]等；预测≥3级放射性肺炎的独立危险因素有V5^[5,14,15]、V10^[8,10,11] 、V20~V50^[16]、MLD^[12,16,19] 、NTCP^[11]等，而本研究中显示≥2级和≥3级RP最有价值的预测因素为V25；考虑可能与病例组成、治疗方法、纳入统计的物理学指标不完全相同等因素有关；也提示单个因素用于预测放射性肺炎的价值有限。本研究中，ROC曲线提示V25预测≥2级和≥3级RP的敏感度和特异性均不够理想，可能需多个物理学因子综合考虑更要意义。本研究中利用ROC曲线计算得出了以下分界值：MLD（1 840 cGy）、V5（64%）、V10（49%）、V15（36%）、V20（31%）、V25（2 9 %）、V3 0（2 4 %）、V3 5（2 0 %）、V4 0（20%）。多个物理学参数综合评估，可以更好地预测放射性肺炎；同时也提示，在临床放疗实践中，应尽可能降低肺组织的受照剂量。

本研究中GTV、GTV最大剂量、GTV/肺体积越大，≥2级和≥3级RP发生率越高，反之RP发生率越低；而肺体积大小与≥2级和≥3级RP的发生无明显关系。Zhang等^[18]报道，GTV大小与≥2级RP有关；Kong等^[20]报道，肺体积、GTV大小与≥2级RP有关；Dang等^[21]报道PTV/肺体积大小可预测≥2级RP，≥70岁老年患者放疗后出现≥3级和≥ 2级RP者，其PTV/肺体积要明显低于年轻患者。提示肿瘤靶体积大小和肿瘤/肺体积比值大小也影响RP，肿瘤体积大、肿瘤/肺体积比值越大者，制定放疗计划时，应尽可能降低肺的受照剂量，减少放射性肺炎的发生。

多数文献报道，放疗分割方式^{[3,7,13,14,15,22]}和放疗剂量^{[2,3,5,7,9,12,13,14,15]}大小与放射性肺炎的发生无明显关系。而本研究中，Ⅲ期NSCLC采用大分割照射者，≥2级和≥3级RP发生率明显高于采用常规分割者；另外放疗剂量大小也影响RP，剂量越高、≥2级和≥3级RP发生率越高，可能与本研究采用连续变量法统计、且本组中处方剂量差别较大（5 000~7 800 cGy）等因素有关。最近RTOG 0617研究^[23]显示，高剂量照射未明显增加疗效，但不良反应明显增加，与本研究结果基本一致，提示Ⅲ期NSCLC三维适形放疗时放疗剂量不宜过高。

NSCLC三维适形放疗联合化疗是否增加RP发生率，文献报道结果不一致。Kim等^[2]、Zhang等^[18]报道，联合化疗者≥2级RP明显升高；Palma等^[3]报道>65岁使用卡铂+紫杉化疗≥2级肺炎危险度>50%；Dang等^[21]报道化疗是预测NSCLC放疗后是否发生≥3级RP的独立危险因素；Parashar等^[22]报道,放化疗和单纯放疗相比RP发生率分别为62.7% （42/67） 和15.8% （3/19）（P< 0.001），放化疗联合RP发生率增加5倍；Dang等^[19]报道放疗联合化疗者较单纯放疗者RP增加7.6倍。但也有文献报道^{[2,5,6,7,8,13,14]}，放化联合治疗与单纯放疗相比，并没有明显增加放射性肺炎的发生率；本研究中Ⅲ期NSCLC单纯三维适形放疗、序贯放化疗、同期放化疗比较，与≥2级和≥3级RP发生无明显差别，考虑可能与资料回顾性、化疗方案不统一、化疗强度不够、周期数偏少等因素有关。提示化疗是否增加放射性肺炎的发生率，可能与放疗剂量、化疗方案和剂量强度、患者一般状况、个体差异等诸多因素有关，需要综合考虑。

基础肺疾病是否增加放射性肺炎，文献报道结果不一。有文献报道^[2,8,14]，放疗前肺疾病或COPD与放射性肺炎之间无明显关系。本研究结果显示，合并COPD病史者≥2级和≥3级RP发生率明显增加，COPD是预测≥2级RP的独立危险因素；王静等^[6]报道，合并基础肺疾病是≥2级RP的独立危险因素；Shi等^[11]报道，COPD增加≥3级RP； Zhang等^[18]采用Meta分析结果提示，基础肺疾病增加放射性肺炎的发生，与本研究结果基本一致。因此有COPD的Ⅲ期NSCLC制定放疗计划时应格外考虑肺的受照剂量，尽量减少放射性肺炎。

总之，Ⅲ期NSCLC三维适形放疗或放化疗后，放疗计划系统中提供的物理学参数可用于预测放射性肺炎的发生，双肺V25是预测≥2级和≥3级RP最有价值的物理指标，综合多个预测指标可能更有价值；另外合并COPD也是预测≥2级RP的重要危险因素。