吉非替尼（gefitinib）是首批用于晚期非小细 胞肺癌（NSCLC）的分子靶向药物，被推荐作为 具有表皮生长因子受体(EGFR)突变患者的一线治 疗药物。但在临床实践中发现，即使是EGFR突 变的患者，吉非替尼治疗的中位无进展时间仅有 6~12月，即出现吉非替尼耐药。针对这部分患者 目前尚无标准靶向药物治疗方案。吉非替尼的常 规使用剂量为250 mg，远远小于该药的最大耐受 剂量1 000 mg，因此吉非替尼耐药后通过增大剂量 可能获得肿瘤再次缓解。另外，与吉非替尼具有 相似的化学结构和作用机制的靶向药物—厄洛替 尼，更不容易受细胞色素P450途径代谢，在较低 浓度时即可对野生型EGFR存有抑制作用，因此吉 非替尼耐药后更换厄洛替尼也可能获得更好的疗效。本研究选择吉非替尼常规治疗有效(PFS>6月)的 晚期非小细胞肺癌患者，观察吉非替尼常规治疗耐 药后应用加量疗法对比更换厄洛替尼疗法的疗效。 1 资料与方法 1.1 一般资料

选择2007年6月—2012年5月我院收治的经细 胞学或病理学确诊的非小细胞肺癌患者，经初始 吉非替尼治疗PFS>6月后出现病情进展者40例，随 机分为吉非替尼加量组（加量组）20例、厄洛替 尼组（换药组）20例，其中包括：初始吉非替尼 治疗进展后立刻分组治疗的患者和运用一次放化 疗手段后才分组治疗的患者。两组数据均衡，所 有患者PS评分0~3分，预计生存期>3月，临床资料 记录完整，其中男性10例，女性30例，年龄36~74 岁，腺癌37例，鳞癌 3例，具体见表 1。

表 1 吉非替尼耐药NSCLC患者一般情况 Table 1 Patients’ general conditions

表选项

40例NSCLC患者既往接受过吉非替尼治疗的 有效缓解期均超过6月。加量组：初始给予吉非替 尼375 mg/d，出现病情进展后每次加量125 mg/d 直至总剂量为1000 mg/d或出现不能耐受的不良反 应或加量治疗后疾病进展时间少于2月，平均剂量 450 mg/d；换药组：给予厄洛替尼150 mg/d至病情 进展或出现不能耐受的不良反应。 1.3 疗效评价标准

疗效评价按RECIST1.1实体瘤疗效评价标 准：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病 稳定（SD）和疾病进展（PD）。有效率（RR） =CR+PR。疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD；无进展生存期（PFS）定义为开始接受吉非替尼加 量或更换厄洛替尼至疾病进展时间或末次随访时 间。初始疗效评价在EGFR-TKI治疗后30 d及60 d 各1次，以后每2月1次。进展后评价：以治疗加量 或换药日作为起始日，治疗后30 d及60 d评价疗 效，以后每2月1次。末次随访时间为2013年5月。 1.4 不良反应评价标准

不良反应判定参考NCI-CTC（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria）3.0标准分为0~ Ⅳ度5个级别。 1.5 统计学方法

运用SPSS16.0软件，率的比较采用χ2检验，等 级资料采用秩和检验，生存分析采用Kaplan-Meier 法并进行Log rank时序检验，采用Log rank单因素 分析检验差异性和Cox回归多因素模型分析预后影 响因素，以P<0.05为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 初始吉非替尼治疗疗效

加量组初次行EGFR-TKICR治疗CR0例，PR6 例，SD9例，PD5例；换药组初次行EGFR-TKI治 疗CR0例，PR5例，SD9例，PD6例；两组中位 PFS分别为18.3月和11月，两组比较差异无统计学 意义（P=0.375），见图 1。

图 1 两组患者在初始吉非替尼治疗时期的无进展生存曲线图 Figure 1 Progression free survival curves of two groups after the initial gefitinib therapy

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加量组：CR0例，PR2例，SD11例，PD7例； 换药组：CR0例，PR0例，SD13例，PD7例，加 量组中位PFS明显高于换药组：9.1月 vs. 3.0月 （P=0.037），见图 2。

EGFR-TKI: epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor 图 2 两组患者再次行EGFR-TKI治疗的无进展生存曲线图 Figure 2 PFS curves of two groups after 2nd EGFR-TKI therapy

图选项

加量组与换药组的不良反应均较轻微，加量 组以腹泻、皮疹为主，其中有1例患者出现药物相 关性慢性胰腺炎，厄洛替尼组表现为Ⅰ~Ⅱ度的皮 疹，轻度的腹泻，两次TKI治疗比较差异无统计学意义（P>0.05），见图 3。

图 3 初始吉非替尼治疗与再次EGFR-TKIs治疗的不良反应 Figure 3 Adverse reactions of initial gefitinib and 2nd EGFR-TKI therapy

图选项

单因素、多因素分析均表明，吉非替尼加 量或换用厄洛替尼治疗对预后的影响有显著性 差异（P<0.05），见表 2。多因素分析结果：再 次EGER-TKI治疗RR=0.240，P=0.009，95%CI （0.082~0.701）。吉非替尼加量或换用厄洛替尼 可作为预后的独立影响因子。

表 2 40例耐药NSCLC患者继续TKIs治疗单因素分析 Table 2 Univariate analysis of prognostic factors in 40 patients after initial gefitinib and 2nd EGFR-TKI therapy

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近年来，吉非替尼耐药机制研究成为热点， 主要包括以下四种学说：（1）EGFR基因二次 突变学说，该学说认为EGFR基因第20外显子在 吉非替尼治疗过程中发生二次突变，最常见的为 T790M突变，使得吉非替尼无法与酪氨酸激酶相 结合而耐药^[1]。（2）其他酪氨酸激酶家族受体异 常活化或信号通路成分及调节因子基因表达的改 变^[2,3]。（3）EGFR内化现象，即吉非替尼-EGFR 复合体进入细胞后在转运过程中发生整合异常， 导致吉非替尼无法抑制EGFR信号通路^[4]。（4）肿 瘤微环境的改变，即肿瘤细胞在上皮细胞—间质转化（EMT）过程中激发多种信号通路，影响吉 非替尼发挥药理学作用^[5]。因此除非发生EGFR基 因的二次突变，均可以通过增加吉非替尼剂量而 逆转耐药。即使发生T790M突变，肿瘤组织中一 些细胞可能仍对吉非替尼敏感。

韩国Oh等^[6]前瞻性单中心研究表明20例吉非 替尼治疗有效的NSCLC患者再次使用吉非替尼治 疗：RR25%，DCR75%。国内李峻岭等^[7]报道了18 例初始吉非替尼治疗有效的晚期肺腺癌再次使用 吉非替尼结果显示：PR1例，SD11例，PD6例， 两个研究结果均显示吉非替尼耐药可能具有时效 性，间隔治疗可能恢复吉非替尼耐药细胞的敏感 性，但这种方式可能使肿瘤在治疗间隔时期出现暴 发性生长而失去控制。吉非替尼的常规使用剂量为 250 mg，远远小于该药的最大耐受剂量1 000 mg，但 是对于吉非替尼加量的报道却十分罕见。本研究 组20例吉非替尼失败后加量给药375 mg/d，出现病情 进展后每次加量125 mg/d直至总剂量为1 000 mg/d使 血清的吉非替尼血药浓度相对高于标准剂量。本 研究加量组CR0例，PR2例，SD11例，PD7例；中 位PFS分别为9.1月。吉非替尼加量疗法可能对吉 非替尼耐药机制有所逆转，使耐药肿瘤细胞中的 信息转导通路重新开放，再次对吉非替尼敏感度 增加。相对于间隔疗法，加量疗法使患者不需承 担治疗间隔期间肿瘤失去控制的风险。

厄洛替尼虽然和吉非替尼属同一类药物，对 EGFR有相同的阻断位点和作用机制，但是并没有 证据证实两者存在交叉耐药，而有多项研究证实吉非替尼耐药后应用厄洛替尼取得较好疗效。研 究表明当吉非替尼和厄洛替尼被以标准剂量使用 时血清中厄洛替尼血药浓度高于吉非替尼^[8,9]。因 此对于厄洛替尼治疗NSCLC的研究更多是针对既 往吉非替尼有效的敏感人群^[10,11]，显示了厄洛替尼 在吉非替尼失败后的晚期NSCLC应用的可行性。研 究发现厄洛替尼治疗有效病例多在EGFR基因野生 型或具有鳞癌、吸烟史临床特点的患者中产生^[12,13]。 这是因为厄洛替尼更不容易受细胞色素P450途径 代谢，在较低浓度时即可对野生型EGFR具有抑制 作用，因此吉非替尼耐药后更换厄洛替尼也可能 获得更好的疗效。Kaira等^[14]研究显示：吉非替尼 首次治疗的PFS为6.3~17.0月，换用厄洛替尼则为 1.7~5.9月。本研究显示：厄洛替尼组：CR0例， PR0例，SD13例，PD7例，RR、DCR分别为：0、 65%。中位PFS为3月，证实吉非替尼耐药后换用 厄洛替尼也是有效的治疗方式。但加量疗法在提 高患者的PFS方面更有优势。

在IDEAL-2研究中，吉非替尼的不良反应发 生率呈剂量相关性，但与治疗有效率无关。本研 究显示，使用吉非替尼加量疗法或换用厄洛替尼 疗法的不良反应发生率略有下降，程度明显减 轻，仅表现为Ⅰ~Ⅱ度的皮疹，轻度的恶心、腹 泻、肝功损害反应，虽有1例患者出现药物相关性 胰腺炎，但症状轻微，不影响治疗方案的实施。 表明两组治疗均有较好的安全性。其机制可能与 吉非替尼获得性耐药后EGFR对TKIs敏感度下降 有关。研究发现初始TKIs耐药的患者在应用化疗 后，再次使用同种TKIs药物仍有部分患者达到临 床获益，但机制并不很明确，有学者认为是因间歇 期化疗使耐药瘤细胞数目减少或重新获得对TKIs敏 感^[15]。Hata等^[16]报道了125例厄洛替尼治疗吉非替 尼有效的选择标准：PS评分优的，吉非替尼治疗 有效，吉非替尼与厄洛替尼治疗之间经过细胞毒 性治疗的患者。但本研究显示插入化疗未能延长 再次TKIs治疗的PFS，证实化疗不能恢复TKIs的敏 感度，以往研究中插入化疗后再次TKIs获益的患 者可能存在首次TKIs治疗剂量不足的情况。进一 步对预后因素分析显示吉非替尼常规剂量治疗失 败患者的预后与是否经过插入化疗、年龄、PS评 分、性别、组织学分型、吸烟无关，但与是否进 行吉非替尼加量治疗和换用厄洛替尼治疗相关； 多因素分析显示吉非替尼加量疗法较更换厄洛替 尼疗法可能获得更好的预后。

综上所述，初始吉非替尼治疗有效的患者出 现病情进展时，应用吉非替尼加量疗法或更换厄 洛替尼疗法均能使部分患者再次获益，且有较好 的安全性，其中加量疗法在提高患者的PFS方面更 有优势。