骨肉瘤是最常见的骨原发性恶性肿瘤，年发 病率约为2~3/100万，多发于青少年，男女之比为 1.4:1^[1]。骨肉瘤需要多学科的综合治疗，强调术前 化疗-外科手术-术后化疗的规范化治疗模式。目前 常用于骨肉瘤标准一线化疗药物主要有阿霉素、 顺铂、异环磷酰胺和大剂量甲氨蝶呤。由于骨肉 瘤的综合治疗，患者5年生存率显著提高^[2]，然而 有的患者在初诊时就已出现肺转移，另有很大一 部分患者对标准的一线化疗药物耐药而最终治疗 失败，出现转移。一旦出现远处转移，特别是伴 有肺转移的患者，其预后往往很差^[3]，既往研究表 明，骨肉瘤伴肺转移患者的总生存率为0~50%^[3]。 目前国际上尚无标准的骨肉瘤二线治疗方案，骨 肉瘤肺转移的二线治疗是化疗的难点，临床上迫 切需要解决晚期肺转移骨肉瘤患者的治疗问题。

大剂量的甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）是治 疗骨肉瘤主要化疗药物之一，是一种叶酸还原酶 抑制剂^[4]。而培美曲塞（商品名：力比泰）是一种 多靶点的叶酸拮抗剂，2004年2月美国FDA批准用于恶性间皮瘤的治疗^[5]，2004年8月被批准用于晚 期NSCLC的二线治疗^[6]。基于两者具有类似药理 作用，且培美曲塞比MTX靶点更多、作用更广， 我科对一些一线化疗失败出现肺转移的骨肉瘤患 者使用培美曲塞联合顺铂方案进行治疗。现回顾 性分析2008年1月至2012年6月就诊于上海交通大 学附属第六人民医院肿瘤内科，接受培美曲塞联合 顺铂治疗的18例骨肉瘤肺转移患者，评价这些患 者的近期临床疗效及不良反应，报告如下。 1 资料与方法 1.1 研究对象

本组病例纳入标准为：（1）全部病例均经组 织活检、病理学确诊为骨肉瘤；（2）接受至少 6疗程骨肉瘤标准一线治疗方案（入组前结束化 疗超过3周），化疗方案包括：大剂量甲氨蝶呤 （8~12 g/m²）、异环磷酰胺（6~10 g/ m²）、阿霉 素（60~90 mg/ m²）及顺铂（80~100 mg/ m²）； （3）影像学资料（胸部CT及病灶部位CT/MRI） 证实病情进展，出现肺转移，Enneking外科分期为 Ⅲ期，无局部复发；（4）KPS评分≥70分，预计 生存期望值≥3月；（5）无化疗禁忌证；（6）患 者及家属知情同意。本组病例排除标准为：伴有 严重内科疾患及感染；怀孕或哺乳期；同时患有 第2种恶性肿瘤；严重或不稳定的其他疾病患者。 1.2 患者一般临床资料

2008年1月至2012年6月上海交通大学附属第六 人民医院肿瘤内科共有18例晚期骨肉瘤肺转移患 者，接受培美曲塞联合顺铂方案化疗，其中男性 14例，女性4例，年龄11~57岁，中位年龄20岁； 病灶位于上肢3例，下肢13例，中轴骨2例(肋骨骨 肉瘤1例，肩胛骨骨肉瘤1例)；组织病理学分型： 普通型骨肉瘤12例，小细胞型2例，髓内高分化2 例，血管扩张型1例，梭形细胞型1例；18例患者 均伴有肺转移，且为双肺多发转移，无手术切除 肺转移瘤适应证。所有病例均有可测量及评价病 灶，见表 1。

表 1 18例骨肉瘤肺转移患者临床资料 Table 1 Clinical characteristics of 18 osteosarcoma patients with lung metastasis

表选项

全组患者均接受含培美曲塞为基础的两药联 合方案治疗。具体用药：培美曲塞500 mg/m² d1+ 顺铂80~100 mg/m² d1~2，静脉滴注，每3周重 复。另有2例患者因胃肠反应重，于第2周期换用 培美曲塞500 mg/m² d1 + 卡铂200 mg d1，静脉滴 注，每3周重复；给药前处理：用药前1周开始给 予口服叶酸400 μg/d，持续到治疗结束；用药前1 周给予VitB-12 1000 μg肌注，每9周1次，用药前 1天、当天和第2天口服地塞米松3.75 mg，每日2 次。用药前30 min予5-HT3受体阻断剂处理。 1.4 随访情况

截止2 0 1 3 年6 月，随访3 ~ 2 7 月，随访率 100%。疾病无进展生存时间（PFS）指从接受培美 曲塞联合顺铂方案治疗开始至疾病进展或死亡的 时间间隔，总生存时间（OS）指从接受培美曲塞 联合顺铂方案治疗开始至患者死亡的时间间隔。 1.5 疗效及不良反应评价标准

所有病例每周期化疗前后均复查肝肾功能、 血常规和心电图，每隔2个化疗周期行胸部CT及 原发病灶部位CT/MRI检查进行疗效评价，疗效 按WHO实体瘤近期疗效评定标准，分为完全缓解 （CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、微小缓 解（MR）和进展（PD），以CR+PR+MR+SD计 算疾病控制率（DCR）。不良反应依据抗癌药物 毒性反应评定标准评价，分为0~Ⅳ度。 1.6 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计软件进行处理。用Kaplan- Meier法计算疾病无进展生存时间及总生存时间， 并绘制生存曲线。 2 结果 2.1 治疗效果

18例患者均可评价疗效，接受至少2周期治 疗，并能较好耐受，共完成53个治疗周期，平均 化疗周期数为3.0，中位化疗周期数为2.5。全组无 CR、PR病例，MR 1例，SD 7例，PD 10例，疾病控 制率（DCR）44.4% (8/18)，中位无疾病进展时间为 9周（95%CI：5~13周），见图 1；中位总生存时间 为12月（95%CI：9~16月），见图 2。其中一名接受 5周期化疗的患者，其无疾病进展时间达18周。

PFS: progression-free survival 图 1 培美曲塞联合顺铂方案化疗2周期后骨肉瘤肺转移患 者无疾病进展时间 Figure 1 Progression-free survival of osteosarcoma patients with lung metastasis after 2 cycles of pemetrexed combined with cisplatin

图选项

OS:overall survival 图 2 培美曲塞联合顺铂方案化疗2周期后骨肉瘤肺转移患 者总生存时间 Figure 2 Kaplan-Meier plots of overall survival of osteosarcoma patients with lung metastasis after 2 cycles of pemetrexed combined with cisplatin

图选项

随访4~36月，中位随访时间：治疗组21.6月； 对照组11.6月。中位无进展生存时间：治疗组28.8 月，对照组6.8月。至2013年1月31日随访截止，治 疗组出现病情进展22例，死亡10例；治疗组出现 病情进展38例，死亡26例。 2.3 CBR评估

接受培美曲塞联合顺铂治疗骨肉瘤肺转移患 者未出现中止治疗的严重化疗合并症，亦无治疗 相关性死亡。由于骨髓抑制，1例患者化疗期间进 行了减量处理。最常见的不良反应为胃肠道反应 （50.0%）、贫血（44.4%）、乏力（38.9%）、 粒细胞减少（27.8%）、血小板下降（27.8%）及 肝功能损害（16.7%），最主要的Ⅲ~Ⅳ度不良反 应为胃肠道反应（11.1%）、贫血（11.1%）及乏 力（11.1%），应用重组人粒细胞集落刺激因子 （G-CSF）和低剂量的类固醇激素升白细胞，促红 细胞生成素（EPO）纠正贫血，重组人白介素-11 和重组人血小板生成素注射液升血小板及胃复 安、5-HT3受体阻断剂止吐治疗后均有明显缓解。 总体不良反应轻微，耐受性好，见表 2。

表 2 培美曲塞联合顺铂方案化疗2周期后骨肉瘤肺转移患 者的不良反应[n(%)] Table 2 Adverse reaction of osteosarcoma patients with lung metastasis after 2 cycles of pemetrexed combined with cisplatin[n(%)]

表选项

骨肉瘤最常见的转移部位是肺，且肺转移是 骨肉瘤治疗失败的主要原因。然而，目前国际上 对一线化疗失败出现肺转移的患者并没有统一的 二线治疗方案，二线化疗方案也存在争议。已尝 试用于骨肉瘤肺转移二线化疗的药物有吉西他 滨、多西紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、拓扑替 康、培美曲塞、雷帕霉素、三氧化二砷等。

甲氨蝶呤（MTX）是影响骨肉瘤患者预后 的主要因素之一^[7]，主要通过竞争性抑制细胞中 二氢叶酸还原酶，特异性抑制DNA合成，从而 发挥抗肿瘤细胞作用，并防止肿瘤耐药细胞的形 成^{[8, 9]}。抗肿瘤新药培美曲塞是一个新的多靶点抗 叶酸化疗药物，主要通过干扰细胞复制过程中叶 酸代谢途径而发挥抗肿瘤作用。研究显示，培美 曲塞能明显抑制叶酸依赖性辅酶（胸甘酸合成酶 （TS）、二氢叶酸还原酶（DHFR）和甘氨酰胺核 苷甲酰基转移酶（GARFT））的活性，通过对这 些关键酶活性进行多靶点抑制，使得嘌呤和胸腺 嘧啶核苷生物合成减少，从而影响肿瘤细胞DNA 和RNA合成^[10]。两者具有类似的药理作用，且培 美曲塞比MTX靶点更多、作用更广。培美曲塞加 顺铂的治疗方案于2004年2月被批准用于恶性间皮 瘤的一线治疗。Norris等学者进行的Ⅰ期临床试 验，显示培美曲塞对尤文肉瘤具有一定的疗效^[11]。

国内外亦正逐步研究培美曲塞治疗骨肉瘤的 疗效，但结果报道不一致。Bodmer等^[12]应用体 外试验比较甲氨蝶呤和培美曲塞在骨肉瘤细胞株 （SAOS-2、U2OS、143B、HOS）的疗效，结果 表明甲氨蝶呤和培美曲塞均能抑制骨肉瘤细胞株 的生长，进一步通过细胞凋亡实验得出MTX和培 美曲塞亦能诱导细胞凋亡。这项体外实验应用的 是非耐药骨肉瘤细胞系，目前并未见培美曲塞在 骨肉瘤耐药细胞株方面的体外实验研究报道。在 一项Ⅰ期研究中，Malempati等^[13]观察31例使用培 美曲塞单药治疗难治性儿童实体肿瘤（其中12例骨 肉瘤）患者的临床疗效，结果12例难治性骨肉瘤患者中仅1例获SD，且应用培美曲塞不良反应较低。 Warwick等^[14]学者应用培美曲塞治疗68例难治性儿 童和青少年实体肿瘤Ⅱ期临床试验中，包含10例复 发或难治性骨肉瘤患者，1例患者使用5周期培美 曲塞后，疗效评价为SD。在另一项Ⅱ期临床试验 中，Duffaud等^[15]评价使用培美曲塞单药作为二线 治疗32例晚期转移性骨肉瘤患者的疗效，总有效率 （CR+PR）为3.1%，疾病控制率为18.6%，中位无 疾病进展时间为1.4月（95%CI：1.4~1.7），中位总 生存时间为5.5月（95%CI：2.3~10.5）。国内学者 林丽珠等^[16]报道培美曲塞联合恩度治疗2例复发耐 药骨肉瘤患者，1例PR，1例SD，症状均减轻，生 活质量明显得到改善，KPS评分提高。

根据国内外培美曲塞相关临床试验及肿瘤化 疗药物的药理学作用，本研究对18例骨肉瘤肺转 移并经家属及患者同意后尝试性应用培美曲塞联 合顺铂方案化疗。经短期随访，本组患者的疾病 控制率（DCR）为44.4%，中位无疾病进展时间为 9.0周，中位总生存时间为12.0月。其中一名接受5 周期化疗的患者，其无疾病进展时间达18周。本 组病例数较少，系首次报道培美曲塞联合顺铂治 疗骨肉瘤肺转移的临床研究，但DCR、PFS及OS 与国外单药应用培美曲塞^{[13, 14, 15]}相比较略好。本研 究中培美曲塞联合顺铂方案所引起的总体不良反 应小，耐受性、安全性好，可以在临床上使用。 本组选择的18例均为晚期骨肉瘤患者，伴双肺多 发转移，故总体有效率低。该研究尚有一些不足 之处，首先，骨肉瘤年发病率仅为2~3/100万，且 培美曲塞在骨肉瘤患者中的疗效仍在初步探索阶 段，并未在临床中推广使用，导致研究样本量有 限。另外，本研究属于回顾性分析，对研究对象 的选择可能存在偏倚，且随访时间较短，远期疗 效尚需进一步观察。

总之，本试验以培美曲塞联合顺铂治疗一线 化疗失败出现肺转移的骨肉瘤患者，初步结果显 示有一定的近期疗效，能较好地控制疾病进展， 且总体不良反应小、耐受性好。我们认为，培美 曲塞用于骨肉瘤肺转移的二线化疗不失为一种 积极尝试，为骨肉瘤的二线化疗提供了潜在的选 择，但尚需更多的循证医学证据，单药或联合其 他化疗药物治疗，也需开展进一步的临床研究， 探索其治疗方案和应用价值，以此为骨肉瘤肺转 移的患者提供更多的选择方案。