胶质母细胞瘤是颅内常见的原发恶性肿瘤， 病程短、进展快、死亡率高。目前临床上采用手 术为主，术后辅助放化疗的综合治疗措施，但疗 效仍然不理想，复发率高、预后差，2年中位生 存期也仅为27.2%^[1]。研究表明血管内皮生长因子 （vascular endothelial growth factor,VEGF）过度表 达与胶质瘤血管生成及侵袭有关，因此针对VEGF 的抗血管生成靶向治疗成为肿瘤治疗中的一种重 要手段^[2]。贝伐单抗(Bevacizumab)作为第一个抑制 肿瘤血管生成的靶向药物，已广泛应用于复发性 胶质母细胞瘤的治疗，然而一直以来贝伐单抗是 否可以用于治疗新诊断的胶质母细胞瘤却充满争 议^[3]。直至2013年5月份公布的贝伐单抗联合标准 放化疗治疗胶质母细胞瘤的Ⅲ期随机临床试验提 示，贝伐单抗可延长无进展生存期，但并不能改 善患者的总生存期，目前这一观点已得到了绝大多数学者的认可。既然单独增加贝伐单抗作用有 限，是否可以再此基础上增加其他药物联合治疗 以提高疗效呢？本文基于此疑问，就目前研究现 状对已发表的文献进行Meta分析，以便为临床应 用及研究提供线索。 1 资料与方法 1.1 文献纳入与排除标准

文献纳入标准：研究类型为临床试验(Ⅱ或Ⅲ 期)。研究对象为应用贝伐单抗多药联合治疗的新 诊断的胶质母细胞瘤患者。每项研究患者数需大 于10例，有完整的生存数据。文献排除标准：排 除动物实验、机制研究、重复发表、个案报道及 综述等文献。 1.2 文献检索策略

2计算机检索PubMed、Embase、Cochrane图 书馆、中国期刊全文数据库CNKI及中国生物医 学文献数据库并结合手工检索。检索时间均为建 库至2013年7月。英文检索词为：bevacizumab、 avastin、newlydiagnosed、first-line、glioblastoma、GBM；中文检索词为：贝伐单抗、 阿瓦斯汀、新诊断、一线、胶质母细胞瘤。严格 按照文献纳入和排除标准筛选文献，筛选所得文 献由2名评价员独立提取资料并交叉核对，确保文 献提取和质量分析结果具有一致性。 1.3 数据提取与分析

应用Engauge Digitizer V4.1对生存曲线进行数 据提取，采用MetaAnalyst Beta 3.13行单组研究数 据的Meta分析，计算合并效应量及95%可信区间 1.4 统计学方法

应用Engauge Digitizer V4.1对生存曲线进行数 据提取，采用MetaAnalyst Beta 3.13行单组研究数 据的Meta分析，计算合并效应量及95%可信区间（CI），通过比较两组之间95%CI是否有重叠，来 计算不同治疗组之间无进展生存期（PFS）和总生 存率（OS）的差异。若95%CI不重叠则存在显著 性差异，反之则不存在显著性差异。 2 结果 2.1 文献检索结果

术初检出相关文献78篇，均为英文文献。依据 纳入和排除标准，最终12篇文献纳入Meta分析， 均为Ⅱ期临床单臂随机非对照试验，发表于2010 年—2013年；累及样本量837例，2名评价员在文 献原始数据提取上取得一致，见表 1。

表 1 不同治疗组疗效差异的统计分析 Table 1 Pooled survival rates and 95%CI by Meta-analysis between different groups

表选项

12项Ⅱ期临床试验数据汇总结果显示：中位 年龄在54~59岁之间（19~80岁），贝伐单抗剂 量均为10 mg/kg，每两周给药一次，联合替莫唑 胺，28天为一周期，平均化疗5.7周期。7项Ⅱ期 临床试验应用贝伐单抗联合标准治疗方案（放疗 +替莫唑胺），其余5项临床研究在此基础上联合 其他药物（拓扑替康、伊立替康、依维莫司）。 中位PFS在8.33~17月之间（平均12.6月），中位生 存期在11.7~23月之间（平均17.5月）。应用Meta- Analyst对单组研究数据进行数据合并，其结果显 示：6月的PFS为84.5%（95%CI：78.1~89.3），12 月的PFS为55.1%（95%CI：48.0~61.9），12月的 OS为76.0%（95%CI：62.5~85.7），24月的OS为 38.4%（95%CI：32.5~44.7）。根据联合使用药物 的不同分为：贝伐单抗联合RT+TMZ组与在此基 础上增加其他药物组。两组患者PFS及OS 95%CI均有重叠，提示不同治疗组之间无显著性差异， 即在贝伐单抗联合RT+TMZ基础上增加其他用药 并不能增加患者的PFS和OS，见表 2。

表 2 不同治疗组疗效差异的统计分析 Table 2 Pooled survival rates and 95%CI by Meta-analysis between different groups

表选项

针对12项Ⅱ期临床试验Ⅲ/Ⅳ级不良反应及并 发症情况的荟萃分析显示：所纳入的837例患者共 出现各类并发症24种，共计351例不良反应及并发 症。常见的不良反应及并发症主要为：血小板减 少、血栓/栓塞、疲劳、粒细胞减少、感染、脑出 血/缺血、胃肠道穿孔、高血压、刀口裂开等。荟 萃分析结果显示：不同治疗组不良反应之间95% CI均有重叠，提示不同治疗组不良反应之间无显 著性差异，见表 3。

表 3 不同治疗组Ⅲ/Ⅳ级不良反应情况统计分析 Table 3 Adverse reactions at Grade Ⅲ/Ⅳ of different treatments

表选项

贝伐单抗是一种重组的人源化IgG1单克隆抗 体，半衰期为17~21天。体内、体外实验证实IgG1 抗体能与人血管内皮生长因子结合并阻断其生物 活性。贝伐单抗包含了约93%人源抗体的结构区 和7%可结合VEGF的鼠源单抗的互补决定区，可 选择性结合阻止其与内皮细胞表面的受体结合， 抑制肿瘤血管的生成，从而发挥抗肿瘤作用。胶质 母细胞瘤血管增生活跃，并产生大量的VEFG。贝 伐单抗通过与VEGF结合，阻断其与对应的受体结合，抑制肿瘤血管的形成，从而抑制肿瘤生长^[2,16]。

2004年2月贝伐单抗获得FDA的批准，是美国 第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的靶向 药物，作为单药或联合化疗药物用于转移性结肠 癌、肺癌、直肠癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤的治 疗。基于AVF3708g和NCI 06-C-0064E两项Ⅱ期临 床试验研究的结果，美国FDA于2009年5月9日首 次批准贝伐单抗用于胶质母细胞瘤，但只用于复 发性胶质母细胞瘤，而不是在初诊患者^[2]。2013 年日本卫生、劳动与福利部首次批准贝伐单抗应 用于新诊断的胶质母细胞瘤，然而在美国临床肿 瘤学会（ASCO）2013年年会上，公布的一项标准 一线放化疗联合贝伐珠单抗来治疗胶质母细胞瘤 的Ⅲ期随机临床试验显示，虽然增加贝伐单抗能 够适当延长患者的无进展生存期，但并不能改善 患者的总生存期。而且与单独应用放化疗相比， 接受贝伐珠单抗治疗的患者会产生更多的不良反 应。因此贝伐单抗是否可以批准用于治疗新诊断 的胶质母细胞瘤仍然充满争议性。既然单独增加 贝伐单抗作用有限，是否可以增加其他药物联合 治疗以提高疗效？

目前NCCN指南及中国版共识都强烈推荐采用 放疗联合同步和辅助替莫唑胺化疗治疗胶质母细 胞瘤患者。然而替莫唑胺化疗仍然有其局限性， MGMT是一项较为肯定的与恶性胶质瘤对亚硝基 脲类和替莫唑胺耐药相关的指标，它能够将DNA 鸟嘌呤六号氧上的烷基转移到自身的半胱氨酸残 基上，使DNA上烷基化的鸟嘌呤被还原，自身则 变成失活的烷基化MGMT,从而利于化疗药物发挥 作用。然而约55%~65%的患者MGMT表达阴性， 这使得替莫唑胺标准方案治疗效果仍不理想^{[17, 18]}。 因此其他药物的联合似乎仍然有其必要性。

本研究共纳入837例胶质母细胞瘤患者，其中 贝伐单抗联合标准放化疗组409例患者，在此基础 上增加其他化疗药物治疗的患者428例，对两组患 者的6月无进展生存率、12月无进展生存率、1年 生存率和2年生存率的95%CI进行重叠性分析显示 均无显著性差异。即表明贝伐单抗联合RT+TMZ 基础上增加其他药物治疗并不能增加患者的PFS和 OS。同时我们还利用Meta-Analyst Beta 3.13软件对贝伐单抗在联合治疗中的不良反应进行了系统评 价，结果显示常见的不良反应为：血小板减少、 血栓/栓塞、疲劳、粒细胞减少、感染、胃肠道 穿孔、高血压、脑出血、刀口裂开、脑缺血等。 与贝伐单抗治疗其他系统的肿瘤所产生的不良反 应相比脑卒中（脑出血和脑缺血）的发生率明显 提高。血小板减少、疲劳以及粒细胞减少等不良 反应的发生多与替莫唑胺等烷化剂的联合应用有 关，荟萃分析结果显示不同治疗组不良反应之间 无显著差异。

本系统评价的局限性：（1）纳入文献全部为 Ⅱ期临床试验，文献缺乏对照故异质性大，其结 论尚需未来Ⅲ期临床试验来验证。（2）纳入的资 料均为已发表文献，最新的ASCO会议报到的部分 临床试验因尚未发表，故未能纳入，对文章结论 的说服力造成一定影响。（3）由于本研究纳入文 献研究均为英文，存在一定的发表偏倚。因此本 文结论应谨慎看待。

综上所述，贝伐单抗在联合标准的放化疗方 案的基础上增加其他药物尚不能提高患者的无进 展生存期和总生存期。贝伐单抗多药联合治疗新 诊断的胶质母细胞瘤较治疗其他系统的肿瘤相比 脑卒中的发生率较高。但由于所纳入研究质量不 高，需要开展严格设计的大样本、随机双盲对照 的Ⅲ期临床试验来进一步证实。