第三代化疗药物联合铂类的两药联合方案,是 目前公认的晚期NSCLC的标准一线治疗方案^[1]。 有研究^{[2, 3, 4]}表明，培美曲塞对晚期肺癌中的非鳞癌 病理类型治疗效果较好；而多西他赛则普遍认为是 NSCLC的有效治疗药物之一^{[5, 6, 7]}。奈达铂是第二代 有机铂类抗癌药物，作用机制与顺铂相同，其特点 是药毒性低,抗瘤谱广,与顺铂无交叉耐药^[8]，在 肾毒性和消化道毒性也较顺铂有优势，治疗时无 需水化，大大提高了患者的耐受性和依从性。近 年来有资料显示，肺腺癌的发病率已超过鳞癌， 但针对晚期肺腺癌的一线化疗方案目前仍存在争 议，本文旨在观察、分析培美曲塞和多西他赛联 合奈达铂，作为一线化疗方案对晚期肺腺癌患者 的临床疗效与不良反应，现报告如下。

1 资料与方法 1.1 一般资料

选择2008年6月—2010年4月新疆医科大学附 属肿瘤医院收治确诊的68例晚期肺腺癌患者，随 机分为培美曲塞观察组和多西他赛对照组，各34 例。培美曲塞观察组男性15例、女性19例，平均 年龄（58.6±10.6）岁，ⅢB期8例、Ⅳ期26例； 多西他赛对照组男性17例、女性17例，平均年龄 （57.6±10.8）岁，ⅢB 期8例、Ⅳ期26例。两组差 异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：（1）患者年龄大于18岁，经病理 组织学或细胞学检测确诊的局部晚期或有远处转 移（ⅢB～Ⅳ期）的肺腺癌；（2） 治疗前未行任 何手术、化疗或放疗等抗肿瘤治疗者；（3）患者 体力状况（PS）评分为0～2分，预期生存期 > 3个 月；（4） 至少有一个可测量的肿瘤病灶，直径≥ 2 cm；（5） 无肝、肾功能及骨髓造血功能障碍。 排除标准：（1）确定或可疑有脑转移者；（2） 有重度感染或多器官功能衰竭，不能耐受继续治 疗者；（3）出现严重骨髓抑制或肝、肾功能障碍 者。

1.3 治疗方法

所有入组患者给药方式均为静脉滴注，21天 为一周期。每两周期化疗结束后，复查CT等检查 评估治疗效果及化疗不良反应，如疾病控制，最 多给予六周期化疗；如疾病进展或出现严重不良 反应则终止治疗。 培美曲塞组：培美曲塞（商品名：普来乐， 江苏豪森药业股份有限公司，200 毫克/支，批准 文号：国药准字H20051288）500 mg/m2 ，d1 ，静 脉滴注。于给药前一周开始口服叶酸片400 μg/d， 此后一直服用该药物，直至最后1次培美曲塞治疗 后21天；给药前一周予以维生素B12 1 000 μg 肌 注，以后每9周一次；地塞米松4 mg，于给药前1 天、当天和给药后1天口服，2次/日。

多西他赛组：多西他赛（商品名：艾素，江 苏恒瑞医药股份有限公司，20 毫克/支，批准文 号：国药准字H20020543）75 mg/m2 ，d1 ，静脉滴 注。地塞米松8 mg，于给药前1天、当天和给药后1 天口服，2次/日。两组均给予奈达铂（商品名：捷 佰舒，南京先声东元制药有限公司，10 毫克/支， 批准文号：国药准字H20030884）80 mg/m2，分 d1～3给药，静脉滴注 。

1.4 评价标准

根据RECIST 1.0版本（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,version 1.0 ）实体瘤疗 效评价标准，分为完全缓解(complete response， CR)，部分缓解（partial response，PR），稳定 （stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD），有效率为：CR+PR，疾病控制 率为：CR+PR+SD。不良反应根据CTCAE3.0版本 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0 )美国国立癌症研究所常见毒性评价标 准进行评价。疾病进展时间（time to progression， TTP）指从第一次给药至出现疾病进展或死亡之 间的时间间隔。中位生存期(median survival time， MST)表示半数患者经历终点事件的时间。

1.5 统计学方法

应用SPSS18.0统计软件进行统计学分析。两 组患者一般资料比较采用独立样本t检验，两组间 1年生存率、临床疗效和不良反应发生率的比较 采用Pearson Chi-Square检验，两组间中位生存时 间、中位疾病进展时间采用Log rank检验，P <0.05 为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 疗效

培美曲塞组有1例患者治疗一周期后失访，其 余67例患者均完成2周期以上化疗且可评价疗效。 两组患者的有效率和疾病控制率差异无统计学意 义（P >0.05）；中位生存时间、疾病进展时间和1 年生存率间差异无统计学意义（P >0.05），见表1。

表1(Table 1)

表1 多西他赛组和培美曲塞组疗效比较 Table 1 Comparison of effi cacy between pemetrexed group and docetaxel group

表1 多西他赛组和培美曲塞组疗效比较 Table 1 Comparison of effi cacy between pemetrexed group and docetaxel group

2.2 不良反应

两组患者不良反应主要表现为骨髓抑制、恶 心、呕吐、乏力及脱发。在中性粒细胞减少的 发生率上，培美曲塞组Ⅰ~Ⅱ度和Ⅲ~Ⅳ度的发 生率均明显低于多西他赛组，差异有统计学意义 （P =0.038 和P=0.024）。在Ⅰ~Ⅱ度脱发的发生率 上，培美曲塞组显著低于多西他赛组，差异有统 计学意义（P =0.019）。其余不良反应的发生率差 异无统计学意义（P >0.05），见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 培美曲塞组和多西他赛组不良反应比较 Table 2 Comparison of adverse reactions between pemetrexed group and docetaxel group

表 2 培美曲塞组和多西他赛组不良反应比较 Table 2 Comparison of adverse reactions between pemetrexed group and docetaxel group

3 讨论

对于晚期非小细胞肺癌患者，化疗仍然是一 种有效的治疗手段。目前，以铂类为基础联合第 三代化疗药物的化疗方案，在治疗中仍占极其重 要的地位，被普遍认为是标准的化疗方案。晚期 非小细胞肺癌的治疗目的是尽可能地延长患者的 生存期，提高其生活质量。而近几年，已把改善 晚期患者的生活质量提到一个更高的地位，这就 迫切需要寻找疗效好的低毒、安全的化疗药物来 适应这个要求，使患者平稳地度过化疗期。

一线化疗方案中哪种药物更具优势，一直以 来是人们关心的问题。2002年公布的ECOG 1594 研究^[9]是一个最早对三代新药化疗方案进行比较 的大规模、多中心、随机对照研究，比较了四个 方案：吉西他滨和顺铂（GP）、多西他赛和顺铂 （DP）、紫杉醇和卡铂（TC）、紫杉醇和顺铂 （TP），它们的中位生存时间和1年生存率的差异 均无统计学意义，没有显示出多西他赛联合顺铂 对非小细胞肺癌有明显的优势。2012年NCCN指南 推荐多西他赛联合铂类是治疗晚期肺癌的一线化 疗方案之一。结合国内研究^[10]显示，多西他赛联 合顺铂或奈达铂化疗对晚期非小细胞肺癌的临床 疗效差异无统计学意义。基于以上因素，本研究 以多西他赛联合奈达铂为对照，观察、分析培美 曲塞联合奈达铂作为一线化疗方案对晚期肺腺癌 患者的临床疗效与不良反应。

培美曲塞是一种多靶点叶酸拮抗剂，通过破 坏细胞复制所必须的叶酸依赖性代谢过程，从而 抑制细胞的复制过程。在2004年的JMEI研究中， Hanna 等^[11]报道的对比培美曲塞和多西他赛单药二 线治疗571 例晚期非小细胞肺癌Ⅲ期随机对照临床 研究，结果显示培美曲塞组与多西他赛组的中位 生存期为 8.3 月vs.7.9 月，1 年生存率均为29.7%， 差异均无统计学意义。但是在粒细胞缺乏性发 热、中性粒细胞减少和脱发等药物不良反应方 面，培美曲塞组的发生率显著低于多西他赛组。 在2008年的JMDB研究中，Scagliotti等^[2]通过对 1 725例一线治疗的非小细胞肺癌患者的Ⅲ期临床 随机对照试验，比较得出培美曲塞+顺铂组与吉西 他滨+顺铂组的中位生存期均为10.3月，1年生存率 分别为43.5% vs. 41.9%，认为培美曲塞组在治疗效 果上不劣于吉西他滨组，且血液学毒性、呕吐、 脱发等不良反应的发生率更低。值得关注的是， 该试验中进一步分析了病理类型对临床疗效的影 响，肺腺癌和大细胞肺癌的患者在培美曲塞组有 更好的疗效，与吉西他滨组相比，中位生存期分 别为12.6 月vs. 10.9 月和10.4 月 vs. 6.7 月；而两组 鳞癌患者对比后的疗效刚好相反。故培美曲塞于 2004年和2008年被美国FDA先后批准用于肺腺癌 的二线及一线治疗。

鉴于此，本研究选择病理类型均为腺癌的患 者入组，选取新型化疗药物之一的多西他赛为对 照组药物，多西他赛为紫杉醇类抗肿瘤药物。结 果显示，培美曲塞组和多西他赛组中位生存时 间、疾病进展时间、1年生存率间差异均无统计学 意义（P >0.05）。说明培美曲塞与多西他赛在非 小细胞肺癌的治疗中疗效相当。

近期一项多中心、随机Ⅲ期临床研究^[12]报道用 培美曲塞和多西他赛分别联合卡铂一线治疗260例 晚期非小细胞肺癌患者，结果显示在无进展生存 期两组疗效相似（5.8月vs. 6.0月），在总生存及疾 病缓解率上差异也无明显统计学意义；相对于多 西他赛组，培美曲塞的不良反应发生率更低，其 中Ⅲ~Ⅳ度中性粒细胞减少的发生率分别为47.2% vs.71.4%（P <0.001）。本研究结果同样表明，在 临床疗效上，培美曲塞组和多西他赛组无明显差 别，在不良反应上，培美曲塞组则显示出更好的 优势，表现为Ⅰ~Ⅱ度和Ⅲ~Ⅳ度的中性粒细胞减 少发生率低，Ⅰ~Ⅱ度脱发的发生率也低于多西他 赛组，使患者更易耐受。

综上所述，对于晚期肺腺癌患者，培美曲塞 联合奈达铂一线化疗方案，因其与多西他赛联合 奈达铂疗效相当，但其不良作用更少，临床不良 反应发生率相对较低，能够提高患者的治疗依从 性和耐受性，为疾病进展后能顺利的进入二线治 疗或靶向药物治疗做好准备。针对晚期肺腺癌患 者，培美曲塞联合奈达铂一线化疗方案值得广泛 推广。